A la suite d'une mystérieuse épidémie qui a transformé les hommes en mutants assoiffés de sang, le scientifique Robert Neville est le dernier survivant à New York, et peut-être même le dernier homme sur Terre. Depuis trois ans, il se débrouille pour trouver de la nourriture et envoie des messages radio désespérés à d'éventuels survivants. Mais les infectés guettent le moindre de ses faux pas. Neville est le seul espoir de l'humanité et n'a qu'une idée en tête : inverser les effets du virus.