In Call of Juarez: The Cartel puoi impersonare tre personaggi differenti: un ufficiale di polizia, un agente del FBI o della DEA, tutti e tre con l'obiettivo di far sparire il narcotraffico da Los Angeles. Nonostante l'obiettivo comune, ciascuno ha missioni differenti, un proprio modo di agire e tanta voglia di "pestare i piedi" ai colleghi degli altri dipartimenti. La modalità Campagna di Call of Juarez: The Cartel si suddivide in 15 missioni con una trama da sceneggiatura di Hollywood. Inseguimenti, sparatorie, retate e protezione di testimoni ti terranno col fiato sospeso. Anche il Multiplayer non è da meno, con una modalità cooperativa online e diversi tipi Death Match.