Blade II ist ein Action-/Beat 'em Up-Spiel, das aus der Third-Person-Perspektive gespielt wird, wobei der Spieler die Bewegung von Blade über den linken Analogstick steuert. Das Spiel konzentriert sich hauptsächlich auf den Nahkampf, obwohl es den Einsatz von Schusswaffen erlaubt.Blade II findet sechs Monate nach den Ereignissen des Films statt, wobei Blade Nomak und die Reaper besiegt hat.Das Spiel beginnt damit, dass Blade und Whistler Informationen erhalten,dass ein Blutaustausch zwischen einem Mafia-Outfit und einem Vampir-Clan auf dem Parkplatz von Karkov Towers, einem Mehrfirmen-Hochhaus und möglich, stattfindet Vampir sicheres Haus.Blade kommt gerade rechtzeitig,um den Austausch zu sehen,als ein Vampir im Anzug mit einer Aktentasche im Turm verschwindet.Laut Whistler enthält die Aktentasche ein Fläschchen mit DNA und muss geborgen werden.Blade kämpft sich durch die Tiefgarage in den Turm und durchquert dann den Nachtclub Exploitika,bevor er den Computer-Mainframe einer von Vampiren geführten Firma namens Nth Phase zerstört.Schließlich findet er den Vampir mit der Aktentasche,der enthüllt, dass die DNA tatsächlich die von Damaskinos,dem ehemaligen Oberherrn der Vampirnation, ist und ein DNA-Sequenzer derzeit die DNA entwirrt.