Miles Morales, le héros de Brooklyn, enfile à nouveau son costume de Spider-Man pour se rendre dans le Multivers, aux côtés de Gwen Stacy. Sur place, il retrouve sa nouvelle équipe de Spider-Héros, dirigée par Miguel O'Hara, avec laquelle il doit remplir la mission la plus importante de sa vie : sauver tous les univers. L'homme-araignée va devoir se mesurer au méchant le plus puissant qu'il a jamais affronté et doit utiliser toutes ses ressources pour parvenir à le battre. Mais si tous les super-héros ont le même objectif, Miles se retrouve en désaccord avec Miguel sur la manière dont ils doivent appréhender la menace...