L'âge d'or de la piraterie touche à sa fin. Même le terrifiant Hollandais Volant et son capitaine maudit Davy Jones servent à présent Cutler Beckett et la Compagnie anglaise des Indes Orientales. Jones écume désormais les sept mers massacrant sans pitié tous les corsaires qu'il rencontre. Tous les pirates qui naviguent sur les caraïbes semblent condamnés à mort. C'est alors que la redoutable sorcière vaudou Tia Dalma échaffaude un plan pour sauver les derniers pirates:
Rassembler les Neuf Seigneurs pirates, seuls capables de libérer la légendaire déesse des mers Calypso, prisonnière depuis des siècles, afin qu'elle déchaîne sa colère contre Beckett et ses sbires. Mais l'un des membres de la Confrérie manque à l'appel, et ce n'est autre que Jack Sparrow.

Will, Elizabeth, Barbossa et Tia doivent donc faire voile vers des mers orientales pour affronter le capitaine Sao Feng, et s'emparer des cartes qui les conduiront au-delà des limites du monde connu, là où Jack est retenu.