Le premier Infamous sur PS3 était un jeu d'action à la troisième personne qui vous emmenait dans l'univers sombre des super héros. Vous y incarniez Cole, un jeune homme qui avait reçu de superpouvoirs par hasard. Dans le second volet de ce jeu d'action à monde ouvert, vous retrouverez Cole, et parcourrez avec lui dans la ville de New Swamp inspirée par la Nouvelle Orléans et ses environs. Traqué comme une bête sauvage, vous devrez utiliser vos pouvoirs pour tenter d'échapper à vos poursuivants.