Dans un ultime effort pour contrer les tentatives de domination mondiale par la diabolique société Umbrella, une organisation clandestine composée d'anciens membres des Stars et d'anciens employés d'Umbrella a été créée.
Une nouvelle arme biologique conçue par les laboratoires d'Umbrella est apparemment transporté sur un luxueux bateau de croisière, le Starlight, traversant actuellement l'océan Atlantique, en direction de l'Europe.
Léon S. Kennedy (que l'on a découvert dans Resident Evil 2) a été dépêché sur place pour éliminer l'ABO (Arme Bio-Organique). D'après son dernier rapport, il se trouverait à bord du Starlight, traversant actuellement l'océan Atlantique.
L'histoire commence au sein du quartier général de l'organisation clandestine où Barry reçoit un ordre de mission : il doit partir sur le Starlight afin de retrouver Leon S. Kennedy qui ne donne plus de nouvelle et l'aider à retrouver et éliminer l'ABO.